1966 erhielt der Chirurg Charles Brandon Huggins den Medizin
-Nobelpreis für die Entdeckung einer erfolgversprechenden
Behandlungsmethode gegen Brust- und Prostatakrebs.
Er hatte herausgefunden, dass Sexualhormone das Wachstum der Tumore
entscheidend beeinflussen.
Seither beruht die Standardtherapie bei beiden Krebsarten in einer
chemischen Blockierung der Wirkung der Sexualhormone bei Mann und
Frau.
Unglücklicherweise zeigt sich bei etwa einem Drittel der Fälle eine
Resistenz der Tumore gegen diese Hormonentzugstherapie.
Einem Forschungsteam am Carcer-Institut für Technologie ist es jetzt
gelungen, eine Strategie aufzuzeigen, wie diese Resistenzen überwunden
werden können.
Im Verlauf einer zehnjährigen von der US Prostate Cancer Foundation
und der Wilhelm-Sander-Stiftung geförderten Grundlagenforschung wurden
in enger Zusammenarbeit mit Forschenden der organischen Chemie des KIT
zwei neuartige Hemmstoffe identifiziert, die in Zellkulturen und bei
Mäusen bereits ihre Wirksamkeit unter Beweis gestellt haben und
einfach als Pille verabreicht werden könnten.
Androgen funktionieren durch eine Proteine in der Zelle, die den
Androgene, männliche Sexualhormone, wirken in der Zelle durch ein
spezifisches Protein, einen Rezeptor.
Es gibt einen Androgenrezeptor, der bei Prostatakrebs eine Rolle
spielt und einen Östrogenrezeptor bei Brustkrebs.
Bei der Behandlung der Tumore mit Hormonblockern kommt es nun in gut
einem Drittel der Fälle zu Mutationen bei den Rezeptoren, in die sich
die Hormonblocker einklinken.
Wenn das geschieht, können die Rezeptoren nicht länger blockiert
werden und das ist der Grund, warum die Hormonentzugstherapie nicht
länger wirkt.
Professor Andrew Cato ist Experte im Forschungsfeld der Steroid
-Hormone.
Er leitet das Forschungsteam am Institut für Biologische und Chemische
Systeme des KIT, dem jetzt der Wissenschaftliche Durchbruch gelang.
Durch sogenanntes Spleißen, ein fehlerhaftes Auslesen einer DNA
-Sequenz kann eine Resilienz auch durch den vollständigen Ausfall der
Rezeptoren entstehen.
Dann fehlen ganze Teile der Rezeptoren für die Hormone, sie sind nicht
mehr vorhanden und es gibt für die Hormonblocker keine Möglichkeit
mehr anzudocken.
Man muss also eine alternative Strategie entwickeln.
Deshalb zielen wir nicht auf die Rezeptoren selbst, sondern auf andere
Proteine, die ihrerseits die Rezeptoren binden und deren Funktion
verstärken.
Das Team unter der Leitung von Professor Cato konnte dabei auf
Vorarbeiten einer anderen Gruppe von Forschenden zurückgreifen.
Sie hatten bereits einen Wirkstoff, eine chemische Verbindung
identifiziert, die sich mit diesen Proteinen verbindet und ihre
Wirkung beeinflusst.
Wir haben also nicht bei Null begonnen, sondern konnten auf
vorhandenes Wissen zurückgreifen.
Unglücklicherweise aber hat dieser Wirkstoff viele Nebenwirkungen.
Wir haben uns deshalb mit den KollegInnen in der organischen Chemie
des KIT zusammengesetzt und überlegt, wie man das Molekül des
Wirkstoffs verändern könnte, damit es besser verträglich wird.
So begann ein langwieriger Prozess des Ausprobierens mit Varianten des
ursprünglichen Wirkstoffs an Zellkulturen von Patienten, deren Krebs
ein fortgeschrittenes Stadium erreicht hatte.
Die chemische Substanz besteht aus zwei Teilen, A und B.
An beiden Teilen wurden Veränderungen nach dem Zufallsprinzip
vorgenommen.
Die Veränderungen wurden durchnummeriert.
Erfolgreich war schließlich die vierte Modifikation des A-Bestandteils
und die 17.
Modifikation des B-Bestandteils.
A4-B17 wurde dann weiteren Strukturveränderungen unterworfen und immer
wieder an Zellkulturen getestet.
Jetzt haben wir ein Stadium erreicht, wo man dann auch auf
Computersimulationen zurückgreifen kann.
Dadurch kann man beispielsweise auch die Löslichkeit der Substanz
optimieren.
Und wenn man die perfekte Zusammensetzung entwickelt hat, kann man sie
synthetisieren.
Das Ergebnis ist eine Substanz, die nicht an ein spezifisches Protein
bindet, sondern vielmehr die Interaktion zwischen verschiedenen
Proteinen stört, was schließlich zum Tod der Tumorzellen führt.
Zusätzlich wird bei Brustkrebs der Östrogenrezeptor abgebaut, ganz
ähnlich wie beim bereits für Brustkrebs zugelassenen
Standardmedikament Fulvestrant.
Was ist der Nachteil von Fulvestrant?
Fulvestrant ist nicht wasserlöslich.
Deshalb wird es in Form von intramuskulären Injektionen verabreicht.
Die Patientinnen müssen dafür jeden Monat in die Klinik kommen.
Ziel ist es deshalb, ein Medikament zu entwickeln, das auch oral
verabreicht werden kann.
Aber Fulvestrant kann nicht durch den Verdauungstrakt aufgenommen
werden.
Professor Kato und sein Forschungsteam waren auch hier erfolgreich.
Ihr alternatives Medikament kann oral dargereicht werden.
An Mäusen wurde seine Wirksamkeit getestet.
Wir übertrugen die Krebszellen auf Mäuse und haben ihnen unseren
Wirkstoff täglich über das Futter verabreicht.
Und bereits nach zwei Wochen konnten wir eine drastische Rückbildung
der Tumore feststellen.
Das hat uns sehr optimistisch gestimmt, dass wir da etwas entwickelt
haben, das die gleiche Wirksamkeit wie Fulvestrant besitzt, das aber
oral eingenommen werden kann.
Für die nächsten kostenintensiven Schritte sucht das KIT
Forschungsteam ein Pharmaunternehmen, das die Entwicklung bis hin zur
klinischen Erprobung begleiten kann.
Stefan Fuchs, Karlsruher Institut für Technologie